Датиева Ф.С., Березова Д.Т. Хрономедицинские технологии в персонифицированной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний

Скачать статью в формате PDF

Дата публикации 01.09.2018 г. 

УДК 612.1+612.8

ХРОНОМЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Ф.С. Датиева ¹, Д.Т. Березова ²

¹Институт биомедицинских исследований – филиал ФГБУН Федерального научного центра «Владикавказский научный центр Российской академии наук», РСО-Алания, Владикавказ

²ФГБОУ ВО Северо-Осетинская государственная медицинская академия Минздрава РФ, РСО-Алания, Владикавказ

Ключевые слова: временная организация физиологических функций, биоритмы, генетический полиморфизм, тромбогенный риск, система гемостаза, артериальная гипертензия.

Аннотация. В статье представлены возможности определения прогностической значимости сочетания нарушений временной организации функций сердечно-сосудистой системы, особенностей генетического полиморфизма в патогенезе тромботических нарушений в сердечно-сосудистой системе. Проведен хроноанализ ритмов у 45 студентов-медиков и 20 пациентов с артериальной гипертензией, у лиц с высокими наследственными рисками выявили частоту мутантных аллелей, показаны возможные механизмы реализации десинхронозов в ситуации наличия факторов тромбогенного риска, обсуждены перспективы использования хрономедицинских методов в профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы.

CHRONOMEDICAL TECHNOLOGIES IN PERSONALIZED PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASE

 F.S. Datieva ¹, D.T. Berezova ²

¹Institute of Biomedical Investigations – the Affiliate of Vladikavkaz Scientific Center of Russian Academy of Csience

RNO-Alania, Vladikavkaz,

²North Ossetian State Medical Academy, RNO-Alania, Vladikavkaz,

 

Key words: temporal organization of physiological functions, biorhythms, genetic polymorphism, thrombogenic risk, hemostasis system, arterial hypertension.

Annotation. The article presents the possibilities of determining the prognostic significance of the combination of temporal organization of cardiovascular system functions, the peculiarities of genetic polymorphism in the pathogenesis of thrombotic disorders in the cardiovascular system. Chronoanalysis of rhythms was conducted in 45 medical students and 20 patients with arterial hypertension; in persons with high hereditary risks, the frequency of mutant alleles was revealed, were shown the possible mechanisms for the implementation of desynchronoses in the presence of factors of thrombogenic risk, prospects for using chronomedical methods in the prevention of diseases of the cardiovascular system.

Введение. По данным ВОЗ, во всем мире прогнозируется рост сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), несмотря на достижения последних лет в области ранней диагностики и профилактики [4]. Патогенез сердечно-сосудистых заболеваний рассматривается как совокупность процессов, инициирующих процесс тромбообразования с катастрофическими последствиями, основными клиническими осложнениями которых остаются инфаркты и инсульты. В этиологии сердечно-сосудистой патологии присутствуют традиционные факторы риска, такие, как возраст, пол, наличие гиперхолестеринемии, артериальной гипертензии, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение, курение [1]; в последние годы большое внимание уделяется молекулярно-генетическим факторам в оценке индивидуального (персонифицированного) риска развития тромбозов [5], с определением наличия «факторов риска тромбоза», статуса «врожденной или приобретенной тромбофилии», «высокого тромбогенного риска», а также вопросам взаимодействия генетических факторов с традиционными факторами риска.

С другой стороны, в результате совместных исследований гемостазиологов и биофизиков сформулирована пространственная теория свёртывания крови [7, 9], одним из постулатов которой является факт, что пространственный механизм формирования сгустка in vivo напрямую зависит от характера кровотока [6], и любые изменения макрогемодинамики, выходящие за пределы физиологических констант, будут провоцировать активацию коагуляции и менять параметры микрогемодинамики, участвуя в микро- и макротромбообразовании. Биофизики [6, 7, 9] считают, что, несмотря на возможности математического моделирования и анализа, существуют неучтенные составляющие, в основе которых, возможно, лежат колебательные процессы, связанные, по нашему мнению, с временной организацией физиологических функций.

Цель исследования. Определение возможных механизмов прогностической значимости нарушений временной организации функций сердечно-сосудистой системы, их сочетания с носительством аллельных вариантов генов предикторов тромбообразования, в патогенезе тромботических нарушений в сердечно-сосудистой системе.

Методы и организация исследования. В исследовании изучали временную организацию физиологических функций у здоровых добровольцев (студентов медиков Северо-Осетинской государственной медакадемии) в возрасте от 18 до 23 лет  (n=95) и 30 человек старше 35 лет с первичной артериальной гипертензией (АГ) 2 степени, без осложнений в форме эпизодов артериального и венозного тромбоза. Все испытуемые были ознакомлены с протоколом исследований, от них было получено информированное согласие. Исследование было представлено двумя этапами, в рамках первого этапа исследований провели анкетирование кандидатов (Опросник А - анкета участника в соответствии с протоколом всероссийского регистра «Генетические факторы риска тромбоза…» (2010) ) и Опросник Б (Петч Б. и соавт., 2006), при определении повышенного наследственного риска у респондентов обоих групп проводили изучали характер аллельного полиморфизма генов: ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1, 4G/5G), протеина С (PROC, C(–1654)T), эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3, Glu298Asp), гена F5 (Arg506Gln) (Лейден), гена рецептора к серотонину (HTRA2, A(-1438)G).

Первые 4 полиморфизма характеризуются наличием редких аллелей, носительство которых чаще ассоциировано с формированием осложнений со стороны ССС, гиперкоагуляционными нарушениями гемостаза. Последний полиморфизм характеризует индивидуальные адаптивные реакции мозга на воздействие стрессорного агента и ассоциирован со склонностью к депрессивным расстройствам, гипертензии и метаболическим расстройствам [8], которые, в свою очередь, тоже являются факторами риска СС патологии, но уже модифицируемыми.

Временную организацию физиологических функций исследовали методом ауто/ритмометрии (САД, ПАД, ДАД, ЧСС, температура), которую проводили в течение 2-х последовательных суток через каждые 4 часа (6.00; 10.00; 14.00; 16.00; 22.00), всем испытуемым определяли хронотип по анкете Эстберга.

Индивидуальные биоритмы изучали методом Э.М. Крищяна и соавт. в программе Rhythm (1984). Анализ данных анкетирования проводили с помощью пакета SPSS 20.0. Сравнение относительных величин по данным генетического полиморфизма проводили с использованием online-калькулятора на сайте http://medstatistic.ru (отношение шансов, относительный риск, критерий c² Пирсона).

Результаты исследования и их обсуждение. По результатам анкетирования из студентов выделили группу с высокими наследственными рисками (n=45, 19,78±0,42 лет), у них преобладал индифферентный хронотип, у 6,6% отмечены слабые утренний и вечерний хронотипы. Индивидуальный косинор-анализ биоритмов показал наличие десинхроноза в 59,5% случаев. У 11 студентов по результатам СМАД, был диагностирован декомпенсированный десинхроноз, отмечены нарушения суточного профиля (отсутствует достоверность аппроксимаций), кратковременные подъемы АД и признаки «мягкой» артериальной гипертензии жалобы на самочувствие отсутствуют, что свидетельствует о появлении дизрегуляторных приобретенных факторов риска в молодом возрасте у половины респондентов. Данные ПЦР-анализа выявили относительно высокий % частоты мутантных аллелей, в то же время по данным анкетирования отмечалась высокая частота встречаемости признаков недифференцированной патологии соединительной ткани среди респондентов (более 70% случаев из 95 человек).

Из 30 респондентов с первичной артериальной гипертензией по данным опросников выбрали 15 человек с высокими наследственными рисками (средний возраст 56,7±1,03 года), в семьях 12% которых отмечались внезапные смерти близких в возрасте до 50 лет. Результаты индивидуального косинор-анализа показали наличие десинхроноза в 100% случаев, при этом если у студентов отмечалось снижение достоверных ритмов менее 50%, среди них снижена доля циркадианных, то при гипертензии количество достоверных ритмов оставалось выше и варьировало в рамках 70-80%%, однако вместо циркадианных ритмов отмечались достоверные ультрадианные ритмы с различными характеристиками периода, у некоторых пациентов преобладали высокоамплитудные ультрадианные биоритмы (систолического, диастолического и среднего АД).

Сравнительные анализ полиморфизма в блоке исследований и сравнение их с полученными ранее результатами исследований у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) на фоне артериальной гипертензии с диагностированными эпизодами нарушений мозгового кровообращения [3] показал интересные на наш взгляд зависимости. У 100% пациентов с ДЭ диагностированы десинхронозы с выраженными нарушениями архитектоники биоритмов вплоть до отсутствия достоверных циркадианных ритмов по данным косинор-анализа, при этом сила связи с носительством фактора тромбогенного риска возрастает при наличии эпизодов с тромбозом,  тогда как процент встречаемости мутантного аллеля даже ниже, чем в группе относительно здоровых лиц (табл. 1), особенно это выражено для генов eNOS3 и протеина С.

Таблица

Частота встречаемости аллелей в исследуемых группах

Аллель	Студенты (n=45)	Артериальная гипертензия (n=20)	Пациенты с ДЭ* (n=15)
Ген PAI-1
аллель 4G (%)	65	65	52,5%
OR/S, CI RR/S, CI c2 (р) V Крамера/ (сила связи)	-	0,858/0,531 (0,303-2,43) 0,895/0,38 (0,425-1,886) 0,084 (нд) 0,033/ (несущественная)	0,97/0,59 (0,306-3,096) 0,98/0,454 (0,402-2,384) 0,002 (нд) 0,006 (несущественная)
Ген eNOS
аллель G(%)	70,5%	72,5%	20%
OR/S, CI RR/S, CI c2 (р) V Крамера/ (сила связи)	-	1,545/0,596  (0,48-4,95) 1,375/0,448 (0,572-3,306) 0,537 (нд) 0,085 /(несущественная)	0,129/0,634 (0,037-0,446) 0,223/0,505 (0,083-0,6) 7,28 (р<0,01) 0,416 / (средняя)
Ген протеин С (2676)
Аллель Т	62,1%	59,22%	80%
OR/S, CI RR/S, CI c2 (р) V Крамера/ (сила связи)	-	2,071/0,539 (0,72-5,957) 1,582/0,389 (0,785-3,602) 1,857 (нд) 0,163 /(слабая)	5,524/0,706, (1,384-22,049) 3,879/0,596, (1,206-12,477) 6,666 (р<0,01) 0,32 / (средняя)
Ген HTRA2
Аллель G	53,2%	51,73%	64%
OR/S, CI RR/S, CI c2 (р) V Крамера/ (сила связи)	-	1,082/ 0,529 (0,384-3,057) 1,059/0,378 (0,505-3,271) 0,023 (нд) 0,018 /(несущественная)	1,625/0,598 (0,503-5,249) 1,455/0,465, (0,585-3,619) 0,665 (нд) 0,101 / (слабая)
Примечание: 1-я группа – студенты с высокими рисками по анкетированию, 2-я группа – пациенты с артериальной гипертензией и высокими рисками по анкетированию, 3–я группа - пациенты с хронической ишемией мозга; OR/S – отношение шансов/стандартная ошибка ОШ, CI – 95% доверительный интервал, RR/S – относительные риск/ стандартная ошибка (к здоровым студентам).

 

Если говорить о студентах, то присутствует носительство т.н. немодифицируемых факторов риска – тромбогенных аллелей, если говорить о пациентах с диагнозом «артериальная гипертензия», то последняя выступает как дополнительный фактор риска, провоцирующий уже  «состояние тромботической готовности», которая, при наличии дополнительных факторов риска будет приводить к осложнениям [2, 5].

Оба метаболита, оксид азота и белок протеин С, взаимодействуют непосредственно с эндотелием сосудов, первый участвует в регуляции тонуса сосудистой стенки, второй – важный участник пространственного каскада свертывания крови. Оба процесса непосредственно зависят от характера кровотока, который существенно уязвим при нарушениях регуляции, сопровождающих десинхронозы ССС. Возможно, возникновение хронических нарушений кровотока, связанной с десинхронизацией в регуляции сосудистого контура и сердечной деятельности, может приводить к реализации заложенных тромбогенных факторов риска, реализуя «состояние тромботической готовности» в статус «тромбофилии», которое и приводит к сосудистым катастрофам.

Момот А.П. [5] считает, что «реализация отмеченных генотипов в фенотипические (клинические) проявления зависит от дополнительных факторов риска, например дистресса», дизрегуляторным проявлением которого и является десинхроноз.

Заключение. Мы полагаем, что нарушения временной организации физиологических функций с формированием острых и хронических десинхронозов у лиц с врожденными и приобретенными тромбофилиями существенно повышают риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Коррекция биоритмологического статуса, ее плановый мониторинг, помогут отсрочить развитие целого ряда осложнений. Ранняя диагностика десинхронозов в ССС возможна с помощью имеющихся в арсенале современной хрономедицины инструментов, включая СМАД и холтеровское мониторирование, в сочетании с принципами персонифицированной медицины, опирающейся на изучение и лечение с учетом генетического полиморфизма индивидуума, имеет важное значение для профилактики социально значимых заболеваний.

Литература

1. Андреенко Е.Ю. Прогностическая значимость носительства аллельных вариантов генов, контролирующих систему гемостаза, и их сочетания с традиционными факторами риска в раннем развитии ишемической болезни сердца / Е. Ю. Андреенко, Л. М. Самоходская, А. В. Балацкий, П. И. Макаревич, С. А. Бойцов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. - 10(8). – С.32-39.
2. Баркаган З. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З. С. Баркаган, А. П.Момот. - М.: Ньюдиамед, 2008. – 292 с.
3. Датиева Ф.С. Сезонный десинхроноз системы гемостаза и микроциркуляции при ДВС-синдроме и его коррекция (экспериментально-клиническое исследование) /Ф.С. Датиева: автореф. дисс. докт.мед.наук. - Москва,2017.-46 с.
4. Кардиоваскулярная профилактика (Национальные рекомендации ВНОК)// Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2011. - 10 (6). - 64 с.
5. Момот А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике /А.П. Момот // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). -2015. – Т. 2, № 1. - С. 36-48.
6. Пантелеев М.А. Механизмы регуляции свертывания крови/ М.А. Пантелеев: дисс. докт. ф.-м. наук. Москва, 2010. – 83 с.
7. Папаян, Л.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови / Л.П. Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - №2 (14). –С. 7-11.
8. Haider I. Serotonin Receptor 2A (HTR2A) Gene Polymorphisms Are Associated with Blood Pressure, Central Adiposity, and the Metabolic Syndrome / I. Haider //Metabolic Syndrome and Related Disorders. Vol. 5 (4). P.323-330.
9. Hoffman, M. Remodeling the Blood Coagulation Cascade / M. Hoffman // J. of Thrombosis and Thrombolysis. - 2003. – Vol.16(1/2). –P. 17–20.

References

1. Andreenko E.Yu. Prognostic significance of the carriage of allele variants of genes controlling the hemostasis system and their combination with traditional risk factors in the early development of coronary heart disease / E. YU. Andreenko, L. M. Samohodskaya, A. V. Balackij, P. I. Makarevich, S. A. Bojcov // Cardiovascular therapy and prevention. – 2011. - 10(8). – P.32-39.
2. Barkagan Z. S., Momot A. Diagnostics and  controlled therapy of violations of a hemostasis. Moscow: N’udiamed, 2008.
3. Datieva F.S. Seasonal desynchronosis of the hemostasis system and microcirculation in DIC syndrome and its correction (experimental and clinical study) / S.Datieva: abstract thesis …. Doct. Med. Scien. - Moscow, 2017. - 46 p.
4. Cardiovascular prevention (National Recommendations RSC)// Supplement application 2 to the journal «Cardiovascular therapy and prevention». - 2011. - 10 (6). - 64 с.
5. Momot A.P. The problem of thrombophilia in clinical practice. Russian Journal of Children Hematology and Oncology. 2015;2(1):36-48.
6. Panteleev, M.A. Mechanisms of regulation of blood clotting / М.А. Panteleev: Thesis.… ph.-м. Scien. - Moscow, 2010. – 83 p.
7. Papayan L.P. Modern concept of the mechanism of regulation of blood clotting / L.P. Papayan // Thrombosis, hemostasis and rheology. - 2003. - №2 (14).–С.7-11.
8. Haider I. Serotonin Receptor 2A (HTR2A) Gene Polymorphisms Are Associated with Blood Pressure, Central Adiposity, and the Metabolic Syndrome / I. Haider //Metabolic Syndrome and Related Disorders. 2007. 5 (4).  P.323-330.
9. Hoffman, M. Remodeling the Blood Coagulation Cascade / M. Hoffman // J. of Thrombosis and Thrombolysis. - 2003. – Vol.16(1/2). –P. 17–20.

Сведения об авторах. Фатима Сергеевна Датиева - научный сотрудник отдела «Хронопатофизиология и рекреации здоровья населения» ИБМИ ВНЦ РАН (Россия, Владикавказ), кандидат медицинских наук, e-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.; Дзерасса Таймуразовна Березова - ассистент кафедры патофизиологии ФГБОУ ВО СОГМА МЗ РФ (Россия, Владикавказ), кандидат медицинских наук, e-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.