Харлицкая Е.В., Корягина Ю.В., Рогозин О.Н., Куликов Е.В., Аль Баварид О.А. Хронофармакология в современной медицине

Скачать статью в формате PDF

Дата публикации 01.09.2018 г. 

УДК 615.03+612

ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ В СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЕ

 

Е.В. Харлицкая¹, Ю.В. Корягина², О.Н. Рогозин³, Е.В. Куликов¹, О.А. Аль Баварид¹

¹ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

² Федеральное государственное бюджетное учреждение  «Северо-Кавказский федеральный научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства», Ессентуки, Россия

³БУ ВО ХМАО-ЮГРЫ «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия», Ханты-Мансийск, Россия

Ключевые слова: хронофармакология, хронотерапия, циркадианная временная система, математическая статистика, суточное мониторирование.

Аннотация. В настоящее время в хронофармакологию и хронотерапию внедряются (omics technologies). Фармакодинамические и фармакокинетические показатели анализируются в зависимости от временного фактора. Данные технологии объединены тем, что их целью является проанализировать всю совокупность процессов, происходящих в клетке или целом живом организме. Результатом применения таких технологий является большой массив числовых данных, как правило, требующий автоматизированного компьютерного анализа. Примерами таких технологий являются секвенирование нового поколения (next-generation sequencing) и количественный анализ экспрессии генов (gene expression profiling). Возникновение технологий «omics» может иметь огромное значение для молекулярного понимания циркадианной временной системы и ее связи с заболеваниями и лечением, а также для полного восприятия персонализированной хронотерапии в клиниках.  Недавние исследования in vitro и in vivo обеспечили понимание специфической для тканей суточной организации через транскриптомические, протеомические и метаболические циркадианные наборы данных.

 

CHRONOPHARMACOLOGY IN MODERN MEDICINE

 

E.V. Harlitskaya¹, Yu.V. Koryagina², O.N. Rogozin³, E.V. Kulikov¹,

O.A. Al Bavarid¹

¹FGAOU VO «Peoples' Friendship University of Russia»

²The Federal State-Financed Institution «North Caucasian Research and Clinical Center» under the Federal Medical Biological Agency, Yessentuki, Russia

³BU V KhMAO-Ugra «Khanty-Mansiysk State Medical Academy», Khanty-Mansiysk, Russia

Key words: chronopharmacology, chronotherapy, circadian temporal system, mathematical statistics, daily monitoring.

Annotation. At present, «Omics» technologies are being introduced to chronopharmacology and chronotherapy.  Pharmacodynamic and pharmacokinetic parameters are analyzed depending on the time factor.  The common goal of these technologies is to analyze the whole set of processes occurring in the cell or the whole living organism. The result of using such technologies is a large array of numerical data, usually requiring automated computer analysis.  Examples of such technologies are the determination of amino acid and nucleotide sequences of biopolymers and quantitative analysis of gene expression.

 The emergence of "omics" technologies can be of great importance for the molecular understanding of the circadian temporal system and its connection with diseases and treatment, as well as for the full perception of personalized chronotherapy in clinics.  Recent in vitro and in vivo studies have provided an understanding of tissue-specific diurnal organization through transcriptome, proteomic and metabolic circadian datasets.

 

 Введение. Последние десятилетия хронофармакология заняла прочные позиции в медицинской практике. Хронофармакология - раздел хронобиологии, изучающий изменчивость фармакодинамических и фармакокинетических показателей в зависимости от временного фактора (период суток, месяц, сезон, год и др.) [7, 30, 31, 32, 34, 35, 13-15].

Изучение хронофармакологии определило развитие хронотерапии- науки о предупреждении и лечении заболеваний в соответствии с биологическими ритмами [19]. Установлено, что фармакологическое и нефармакологическое, такое как хирургическое вмешательство, действие физических агентов, и психотерапия зависят от времени воздействия. Целью хронотерапии является минимизация токсичности или нежелательных явлений и / или повышение эффективности лечения путем адекватного определения хроноструктуры биологического ритма [38, 50, 51]. При диагностике и терапии имеют значение не только циркадианные ритмы, но и ритмы с другими периодами, например ультрадианные и инфрадианные и другие [10].

Методы и организация исследования. В настоящем обзоре будет циркадианная хронотерапия.

Результаты исследований и их обсуждение. Как само заболевание, так и его лечение может способствовать нарушению циркадианной системы у пациентов. Циркадианная временная система (circadian time system- CTS) контролирует различные биологические функции у млекопитающих, включая метаболизм ксенобиотиков и детоксикацию, иммунные функции, изменение клеточного цикла, апоптоз и ангиогенез. Молекулярные часы, присутствующие в отдельных клетках, включают приблизительно пятнадцать временных генов, связанных между собой в регуляторных петлях обратной связи. Они координируются супрахиазматическими ядрами, гипоталамическим ритмоводителем, который также регулирует циркадианные ритмы к экологическим циклам. В результате многие механизмы заболеваний и лекарственного воздействия контролируются циркадианной системой хронометража. Таким образом, переносимость почти 500 лекарств варьируется с изменением в пять раз в рамках циркадианного ритма, как в экспериментальных моделях, так и у пациентов. Кроме того, само лечение нарушало, поддерживало или улучшало циркадианную систему синхронизации в зависимости от времени приема препарата. Улучшение исходов у пациентов на основе циркадианных методов лечения (хронотерапия) было продемонстрировано в рандомизированных клинических испытаниях, особенно при раке и воспалительных заболеваниях [6, 8]. Изучение CTS организма позволяет определить тактику врача при лечении и лучше понять патофизиологические механизмы, приводящие к десинхронизации циркадианных функций. Также это позволяет определить фармакологическую стратегию хронотерапии при различных заболеваниях за счет координации временной структуры.

Для определения состояния циркадианной системы необходим корректный анализ временных рядов, что подразумевает непрерывное взаимодействие математиков и биологов, от планирования эксперимента и до получения выводов. Исследования в области хронобиологии и хрономедицины требуют особенно сложной математической, статистической обработки [27].

Здесь речь идет не только о применении статистически достоверных расчетов, требуемых в любом медико-биологическом исследовании. Сложность изучения биоритмов заключается в их взаимном влиянии, наличие, с одной стороны, феноменов синхронизации и резонанса, а с другой – явлений десинхронизации. Каждый случай требует индивидуального подхода, а порой даже написания нестандартной программы (отсутствующей в статистических пакетах) для анализа конкретного временного ряда [53, 11,12, 25].

В настоящее время можно утверждать, что циркадианная система определяет хронофармокинетику лекарственных препаратов. В течение 24ч происходят изменения процессов, определяющих лекарственную диспозицию, то есть, абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение и / или их токсичность [30, 33].

Установлены 24-часовые изменения всасывания, распределения, метаболизма и элиминации и/или их токсичности зависимые от физиологических ритмов, в том числе рН желудка; желудка и тонкой моторики; белков плазмы; микровязкости мембраны; плотности рецепторного связывания; ферментативной деятельности, состояния транспортных белков и ионных каналов печени, почек; метаболизма печени; выделения натрия с мочой, а также скорость клубочковой фильтрации в почках, уровень канальцевой реабсорбции, а также диурез и рН [14].

Выраженные циркадианные ритмы характеризуют большинство физиологических, биохимических и молекулярных показателей, влияющих на сердечно-сосудистую систему. К ним относятся: частота сердечных сокращений; артериальное давление; периферическое сосудистое сопротивление; объем крови; циркуляция и внутриклеточная концентрация калия, натрия и других ионов; уровень плазменных белков и альбумина, а также часовые гены и часы активности контролируемых генов и белков в сердце и артериях [45, 57]. Такая циркадианная организация позволяет прогнозировать ежедневные изменения в возникновении многих сердечных случаев. Например, большинство гипертонических кризов, сердечных аритмий, инфарктов миокарда или внезапной сердечной смерти происходят утром в общей популяции [45,46,57,58]. Эффективность ряда препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний варьирует в значительной степени в зависимости от суточного времени приема [45,57]. Большинство антигепертензивных препаратов достигают большого эффекта в восстановлении циркадианного профиля артериального давления, и снижают риск сердечно-сосудистых катастроф после приема их перорально перед сном по сравнению с утренним приемом. При проведении нескольких физико-химических исследований разработана модифицированная рецептура приема валсартана для достижения позднего ночного / раннего утреннего воздействия после приема перед сном [9].

Для лечения сердечно-сосудистых заболеваний разработаны препараты, эмпирически связывающие дозу препаратов или их концентрацию в плазме с влиянием на интервал QT, и предприняты усилия по их расширению для учета циркадианного контроля эффекта препарата [44, 22].  Полученные результаты исследований вносят свои коррективы в терапевтические подходы лечения, подразумевая правильное использование гипотензивной терапии [56].

Использование гипотензивных препаратов различных фармакологических классов ( бета- и альфа- адреноблокаторов, клофелина, адельфана, допегида и др.) за 1,5-2 ч. до установленной при первом биоритмологическом исследовании акрофазы систолического артериального давления и минутного объема сердца позволяет достигнуть в более короткие сроки (в 2 раза) снижения АД при применении меньших разовых, суточных и курсовых доз (в 2-3 раза) соответствующих препаратов, чем при традиционном лечении, когда применяли те же фармакологические вещества по 1 таблетке/ 2-3 раза в сутки. Существенно уменьшались побочные эффекты и явления передозировки лекарственных веществ [1].  Применение суточного мониторирования артериального давления (СМАД) в амбулаторных условиях является общепризнанным многочисленными экспертными медицинскими группами и обществами инструментом врачебной практики, особенно в области изучения артериальных гипертензий [3,5, 52, 53].  

Данные СМАД позволяют сегодня проводить комплексный хронобиологический анализ АД в условиях реальной жизни пациента, по изменениям суточных колебаний АД и вариабельности судить о функционировании сложной пространственно-временной организации мультифакторной системы регуляции АД [20, 53, 54, 55]. 

Применительно к АД при этом принимается во внимание соотношение средних его значений за дневной и ночной отрезки времени. Такое соотношение называют циркадианным индексом (ЦИ). Границы ночного и дневного отрезков времени, по разным источникам, не всегда точно совпадают, но, тем не менее учет ЦИ оказался весьма полезен как для диагностики заболеваний, так и для прогноза вероятности тяжелых осложнений. Имеющиеся доказательства связи между показателями суточного мониторирования артериального давления (СМАД), степенью поражения органов мишеней и факторами риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов c гипертонической болезнью ставят вопрос о проведении стратификации больных в зависимости от степени изменений параметров мониторирования с целью прогнозирования индивидуального риска осложнений и рационального выбора тактики лечения [53]. Нарушения циркадианного ритма АД характерны для большинства больных (50–95%), страдающих заболеваниями, которые сопряжены с высокой степенью поражения органов–мишеней и высоким риском сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений [55, 56, 59].

Ряд авторов связывают нарушения суточного ритма АД с отдельными маркерами поражения органов-мишеней (например, массой миокарда левого желудочка, снижением функции почек, индексом массы тела), а также с ближайшим и отдаленным прогнозом; особенно выражены изменения циркадианного ритма при сочетании артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями, а также различными изменениями органов-мишеней.

Известно, что снижение ЦИ менее 1,2 отмечается при заболеваниях, связанных с вегетативной «денервацией» сердца и сопряжено с плохим прогнозом и высоким риском внезапной смерти у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы  [52].

Однако заключение о суточном профиле изменений АД и ЧСС в большинстве случаев составляется на основании мониторирования в течение одних суток. Между тем практика более длительного суточного мониторирования показала, что профиль АД не остается постоянным даже в течение нескольких следующих друг за другом дней. Реальные величины ночного спада и дневного (вечернего) подъема могут заметно отличаться от средних величин за условно принятые «дневной» и «ночной» отрезки. Поэтому выявление детального суточного профиля АД и ЧСС может доставить более детальную информацию о состоянии обследуемого [53].

Проведенные эпидемиологические исследования, полученные с использованием СМАД, показали, что существуют гендерные различия в циркадианной ритмичности артериального давления и ЧСС. Как правило, у мужчин выявляются более низкие значения ЧСС и более высокое артериальное давление, чем у женщин, причем это выражено более отчетливо в отношении систолического, чем диастолического кровяного давления. Эти различия выражены в молодом возрасте и сглажены у людей старше 50 лет [2]. Проведен ряд клинических исследований с учетом хронофармакологического подхода к лечению сердечно-сосудистых заболеваний.

Выбранный хронобиологический подход позволяет учитывать качественное направление ночных изменений САД и ДАД, что особенно важно при несовпадении циркадианных ритмов. Определение варианта равномерности распределения САД и ДАД на протяжении суток не только улучшает качество индивидуальной диагностики тяжести течения АГ, но и позволяет назначить антигипертензивную терапию с учетом хронобиологических особенностей течения ГБ. По всему миру уже применяется хронофармакологический подход лечения резистентной гипертонии, однако для улучшения качества жизни пациентов, снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, предотвращения поражения органов-мишеней необходимо внедрять эту методику на начальных стадиях развития заболевания.

Явления нарушений CTS были выявлены и при других заболеваниях, таких как заболевания свертывающей системы крови, органов дыхания и пищеварения, почек, иммунной системы, сахарном диабете, при воспалительных процессах и посттравматических состояниях, онкологии. [8, 42, 43].  Появились и хронофармакологические подходы к лечению этих заболеваний.

В настоящее время хронотерапевтические подходы успешно применяются при лечении различных видов рака.  Подход хронотерапии улучшил переносимость и противоопухолевую эффективность препаратов как у подопытных животных, так и у больных раком.  Таким образом, хронобиологические исследования имеют важное значение для определения наиболее подходящего времени введения противоопухолевых препаратов для минимизации их побочных эффектов или токсичности и повышения эффективности лечения с целью оптимизации терапевтического эффекта.  Основное внимание уделяется основным механизмам циркадианной фармакологии, а именно хронофармакокинетике и хронофармакодинамике противораковых препаратов с молекулярными аспектами.

Нарушение CTS у онкологических больных связано со многими различными системными симптомами с появлением усталости, расстройств сна, потери массы тела из-за потери аппетита в дополнение к плохим терапевтическим результатам [4,10,42,43,23,24].

Время введения противоопухолевых препаратов имеет важное значение, поскольку CTS влияет на ПК (плазменную концентрацию) многих противоопухолевых средств и на клинические исходы у больных раком [28]. Поразительна динамика плазменных концентраций 5-фторурацила у больных раком, которым препарат вводили внутривенно с постоянной скоростью в течение 5 дней Самые высокие концентрации 5-фторурацила в плазме были обнаружены около 4:00 утра, несмотря на постоянную скорость инфузии [33, 36, 37, 39]. Кроме того, у онкологических больных с большим регулярным циркадным изменением концентрации 5-FU в плазме и максимальной концентрацией препарата  в плазме (Cmax) в 4:00 утра наилучшая переносимость препарата также отмечалась в 4 часа утра [33].  В другом исследовании определяли концентрацию в плазме и токсичность иринотекана у 31 больного раком. Иринотекан вводили в виде стандартной 30-минутной инфузии утром или в виде хрономодулированной инфузии с 2:00 до 8:00 часов. У пациентов, получавших хрономодулированную инфузию иринотеканом и SN-38, диарея была менее выраженной и менее выраженная вариабельность действия препаратов по сравнению с традиционной терапией [17]. Недавние исследования на мышах и у больных раком также показали наличие суточных фармакокинетических изменений модуляторов эстрогеновых рецепторов и ингибиторов тирозинкиназ [33, 39, 40].

Существуют жесткие связи между CTS и иммунитетом Большинство иммунологических процессов, такие как восприимчивость к инфекции, образование иммунных клеток или уровень провоспалительных цитокинов находятся под циркадианным контролем. Суточные изменения интенсивности симптомов при ревматоидном артрите и остеоартрит связанны с иммунной системой [16, 28].  Известно, что противовоспалительные препараты представляют собой основной терапевтический класс для борьбы с ревматологическими болезнями, а циркадный принцип введения лекарств играет решающую роль в их фармакокинетике, переносимости, и эффективность. Например, вечерняя доза привела как к снижению Cmax, так и Cmax / Tmax (оценка поглощения) и наименьшей токсичности для нестероидных противовоспалительных препаратов индометацина или кетопрофена как у здоровых субъектов и у остеоартрических пациентов [41]. 

Рандомизированное исследование в котором участвовали 517 пациентов показало, клиническую значимость времени приема 75 мг индометацина (Chrono Indocin R) у пациентов с остеоартритом бедра или колена. Каждый пациент раз в сутки перорально принимал дозу индометацина с пролонгированного действия утром, в полдень, вечером в течение 1 недели. Частота нежелательных явлений, связанных с желудочно-кишечной или центральной нервной системой, была почти в пять раз выше, вечером чем утром (35 против 7%). В результате, скорость лечения, связанного с токсичностью, была снижена втрое после утреннего приема, по сравнению с вечерним. Напротив, оптимальное регулирование боли варьировалось в зависимости от суточной картины боли.  Пациенты с типичной механической болью, преобладающей в начале вечера, получали большую пользу от приема утром или в полдень.  Напротив, те пациенты, у которых боль имела воспалительный компонент, как выявлено ранним утром обострения или аритмического профиля, больше всего выиграли от вечернего дозирования [48]. 

Установление факта максимальной реактивности аллергиков в вечерние часы к таким веществам, как гистамин, пенициллин, домашней пыли, обусловленного циркадианным ритмом гистамина в крови, а именно его наибольшей концентрацией в период от 21 до 23 ч. позволило рекомендовать введение антигистаминных препаратов 19-20 ч.

Метаболические заболевания, диабет, ожирение связаны с нарушениями в работе циркадианных ритмов, которая контролируется супрахиазматическими ядрами и суточными генами, регулирующими ключевые метаболические процессы [29] и их фармакотерапия, также находятся под надежным контролем циркадианной временной системы. В последнее время системные подходы направлены на изучение динамики циркадианных процессов, которые могут влиять на энергетический обмен.  Поскольку белая жировая ткань играет важную роль во многих нарушениях обмена веществ, Sukumaran et al.  [60] разработали механистическую модель циркадианной экспресии адипокина/ уровня глюкозы/ свободных жирных кислот/ инсулина для определения фармакодинамики активности метилпреднизолона у крыс.  Что касается лечения диабета, в настоящее время доступны портативные пульмозаместимые искусственные поджелудочные железы для доставки инсулина по заранее запрограммированным циркадианным моделям [49, 61]. Математическое моделирование позволяет оптимизацировать схемы введения инсулина в зависимости от пола, возраста и соответствующих биологических ритмов пациента [21]. 

В настоящее время в хронофармакологию и хронотерапию внедряются (omics technologies). Данные технологии объединены тем, что их целью является проанализировать всю совокупность процессов, происходящих в клетке или целом живом организме. Результатом применения таких технологий является большой массив числовых данных, как правило, требующий автоматизированного компьютерного анализа. Примерами таких технологий являются секвенирование нового поколения (next-generation sequencing) и количественный анализ экспрессии генов (gene expression profiling).

Высокопроизводительные омики оказались бесценными при изучении заболеваний человека, и в то же время повседневная клиническая практика все еще опирается на физиологические, неомические маркеры. Метаболический синдром, например, диагностируется и контролируется по показателям крови таким как уровень холестерина в крови. Тем не менее, связь между молекулярным и физиологическим проявлениями заболевания, особенно в ответ на лечение, не исследовалась систематически. При диализированной дислипидемии и атеросклерозе проводили сравнительный анализ как физиологических данных, так и данных генной экспрессии (из печени и белой жировой ткани). Показано, что лечение, которое восстанавливает образцы экспрессии генов до их нормы, связано с успешным восстановлением физиологических маркеров до их исходных условий. Это относится к тканеспецифическим методам лечения, которые реверсируют транскрипномические сигнатуры заболевания в определенной ткани, связаны с положительными физиологическими эффектами в этой ткани [62].  Достигнуты результаты в лекарственной терапии, молекулярные эффекты которой коррелируют с молекулярными сигнатурами болезни [63]. 

Возникновение технологий «omics» может иметь огромное значение для молекулярного понимания циркадианной временной системы и ее связи с заболеваниями и лечением, а также для полного восприятия персонализированной хронотерапии в клиниках.  Недавние исследования in vitro и in vivo обеспечили понимание специфической для тканей суточной организации через транскриптомические, протеомические и метаболические циркадианные наборы данных [14, 18]. 

Литература

1. Заславская Р.М. Хроночувствительность к антигипертензивным препаратам и их время-зависимые эффекты при артериальной гипертонии / Р.М. Заславская, К.Ж. Ахметов, Т.Н. Жумбаева, Н.С. Биясилов // МЕДПРАКТИКА-М, Москва. – 2017. - 168 с.
2. Митина Е.В. Хронофармакологический принцип лечения пациентов с гипертонической болезнью / Е.В. Митина, С.М. Чибисов, И.З. Еремина, З.А. Меладзе, Е.В. Харлицкая // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 4.; Режим доступа: http://science-education.ru/ru/article/view?id=14058.
3. Чибисов С.М. Биоритмы и космос: мониторинг космобиосферных связей / С.М. Чибисов, Г.С. Катинас, М.В. Рагульская // М. : КапиталПринт. – 2013. - 442 с.
4. Чибисов С.М. Хроноструктура биоритмов сердца как возможный мониторинг кардио-токсичности противоопухолевых препаратов / С.М. Чибисов, А.А. Киричек, Д.Д. Масри, Е.В. Харлицкая // Современные наукоемкие технологии. - №4. - 2010. - С.9-13.
5. Чибисов С.М. Биологические ритмы сердца и «внешний» стресс / С.М. Чибисов, Л.К. Овчинникова, Т.К. Бреус // М.: Изд-во Российского Университета. - 1998. - 285 с.
6. Azova M.M. Apoptosis of myocardial cells in spontaneously hypertensive rats / M.M. Azova, M.L. Blagonravov, V.A. Frolov // Biologicheskie Membrany. –2012. – Vol. 29. – I. 4. – P. 227-230.
7. Ballesta A. Systems Chronotherapeutics / A. Ballesta, P.F. Innominato, Dallmann, D.A. Rand, F.A. Lévi // Pharmacol Rev. - 2017-Apr; 69(2).- P.161-199.
8. Ballesta A. The circadian-timing system: a determinant of drug activity and a target of anticancer treatments. / Ballesta, P.F. Innominato, R. Dallmann, D.A. Rand, F.A. Lévi  // Pharmacol Rev. – 2017. - Apr;69(2). – P.161-199.
9. Biswas N. Chronotherapeutically modulated pulsatile system of valsartan nanocrystals: an in vitro and in vivo evaluation. / N. Biswas, K. Kuotsu // AAPS PharmSciTech. – 2017. –V. – P. 349–357.
10. Chen S.H. Schedule-dependent interaction between anticancer treatments./ S.H. Chen, W. Forrester, G. Lahav // Science. – 2016. – V. 351. – P.1204–1208.
11. Chibisov S.M. Evaluation of A 24-Hour Blood Pressure Profile In Persons With High Intensity Of Work And Shift Schedule Based On The Pre-Trip Medical CheckUps / S.M. Chibisov, M.V. Dementiev, Z.A. Meladze, I.P. Smirnova, G.I. Miandina, M.L. Blagonravov, S.P. Syatkin, A.S. Skorik, E.V. Neborak // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. January – February. – 2016. - RJPBCS 7(1). - P.2208-2213.
12. Chibisov S.M. Peculiarities of desynchronosis associated with shift-based jobs and in the patients with severe somatic pathology./ S.M. Chibisov, M.V. Dement'ev Klin Med (Mosk). – 2014. – V. 92(8). – P. 36-40.
13. Dallmann R. Chronopharmacology: new insights and therapeutic implications / R. Dallmann, S.A. Brown, F. Gachon, A. Rev // Pharmacol Toxicol. – 2014. – V. – P. 339–361.
14. Dallmann R. Dosing-time makes the poison: circadian regulation and pharmacotherapy / R. Dallmann, A, Okyar, F. Lévi // Trends Mol Med. – 2016. –V. 22. 430–445.
15. Dallmann R. The human circadian metabolome / R. Dallmann, L. Tarokh, C. Cajochen, S.A. Brown // Proc Natl Acad Sci USA. – 2012. – V. 109. – P. 2625–2629.
16. Geiger S.S. Chrono-immunology: progress and challenges in understanding links between the circadian and immune systems / S.S. Geiger, C.T. Fagundes, R.M. Siegel // Immunology. – 2015. – V. 146. – P.349–358.
17. Giacchetti S. Randomized multicenter trial of irinotecan (cpt) chronomodulated (chrono) versus standard (std) infusion in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mcc) / S. Giacchetti, H. Cur´e, A. Adenis, N. Tubiana, L. Vernillet, L. Chedouba-Messali, V. Chevalier, C. Germa, P. Chollet, F. Levi // Eur. J. Cancer. – 2001. – V.37. – P. 309. 
18. Gumz M.L. Molecular basis of circadian rhythmicity in renal physiology and pathophysiology / M.L. Gumz // Exp Physiol. – 2016. – V. 101. – P.1025–1029.
19. Halberg F. Chronobiology and its promise for health care and environmental integrity / Halberg // Int J Chronobiol. – 1973. – V. 1. – P.10–14.
20. Halberg F. Diagnosing vascular variability anomalies, not only MESOR-hypertension. / F. Halberg, D. Powell, K. Otsuka, Y. Watanabe, L.A. Beaty, P. Rosch, J. Czaplicki, D. Hillman, O. Schwartzkopff, G. Cornelissen //Am J Physiol Heart CircPhysiol. – 2013. – V. 305. – P. 279–294.
21. Holterhus P.M. German/Austrian DPV-Initiative and the German Pediatric CSII Working Group Predicting the optimal basal insulin infusion pattern in children and adolescents on insulin pumps / P.M. Holterhus, J. Bokelmann, F. Riepe, B. Heidtmann, V. Wagner, B. Rami-Merhar, T. Kapellen, K. Raile, W. Quester, R.W. Holl // Diabetes Care. – 2013. V. 36. – P. 1507–1511.
22. Huh Y. Evaluating the use of linear mixed-effect models for inference of the concentration-QTc slope estimate as a surrogate for a biological QTc model / Y. Huh, M.M. Hutmacher //CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. –2015.-№ 4.–P. 14.
23. Innominato P.F. The circadian timing system in clinical oncology. / P.F. Innominato, V.P. Roche, O.G. Palesh, A. Ulusakarya, D. Spiegel, F.A. Levi // Ann. Med. – 2014. – V.46. – P.191–207.
24. Innominato P.F. The effect of melatonin on sleep and quality of life in patients with advanced breast cancer. / P.F. Innominato, A.S. Lim, O. Palesh, M. Clemons, M. Trudeau, A. Eisen, C.Wang, A. Kiss, K.I. Pritchard, G.A. Bjarnason // Support Care Cancer. - 2016b. – V. – P. 1097–1105.
25. Katinas G.S. Analytical chronobiology Edited by S. M. Chibisov. Moscow-Beirut.: The Monograph / G.S. Katinas, S.M. Chibisov, G.M. Halabi, M. V. Dementyev. - 299 p.
26. Kloth J.S. Relationship between sunitinib pharmacokinetics and administration time: Preclinical and clinical evidence / J.S. Kloth, L. Binkhorst, de A.S. Wit, de P. Bruijn, P. Hamberg, M.H. Lam, H. Burger, I. Chaves, E.A. Wiemer, van der G.T. Horst [et al.] // Clin. Pharmacokinet. – 2015. – V.54. – P. 851–858.
27. Kshirsagar S.J. Statistical optimization of floating pulsatile drug delivery system for chronotherapy of hypertension / S.J. Kshirsagar, S.V. Patil, M.R. Bhalekar // Int J Pharm Investig. – 2011. - № 1. – P. 207–213.
28. Labrecque N. Circadian clocks in the immune system / N. Labrecque, Cermakian // J Biol Rhythms. – 2015. – V. 30. – P. 277–290.
29. Laermans J. Chronobesity: role of the circadian system in the obesity epidemic./ J. Laermans, I. Depoortere // Obes Rev. - 1(2016). – V. 7. – P. 108–125.
30. Lemmer B. Chronopharmacology and controlled drug release. / B. Lemmer // Expert Opin Drug Deliv. - - № 2. – P. 667–681.
31. Lévi F. Circadian clocks and drug delivery systems: impact and opportunities in chronotherapeutics / F. Lévi, A. Okyar // Expert Opin Drug Deliv. – 2011. –V. 8. – P.1535–1541.
32. Lévi F. Circadian rhythms: mechanisms and therapeutic implications. / F. Lévi, U. Schibler // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - – V. 47. – P.593–628.
33. Lévi F. Circadian rhythms: mechanisms and therapeutic implications. / F. Lévi, U. Schibler // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - – V. 47. – P. 593–628.
34. Lévi F. Chronotherapy Group Wrist actimetry circadian rhythm as a robust predictor of colorectal cancer patients survival / F. Lévi, P.A. Dugué, P. Innominato, A. Karaboué, G. Dispersyn, A. Parganiha, S. Giacchetti, T. Moreau, C. Focan, J. Waterhouse [et al.] // Chronobiol Int. – 2014. – V. 31. V. 891–900.
35. Lévi F. Pharmacokinetics of irinotecan, oxaliplatin and 5-fluorouracil during hepatic artery chronomodulated infusion: a translational European OPTILIV study. / F. Lévi, A. Karaboue, M.C. Etienne-Grimaldi, G. Paintaud, C. Focan, P. Innominato, M. Bouchahda, G. Milano, E. Chatelut // Clin Pharmacokinet. – 2017. – V. 56. – P. 165–177.
36. Lévi F. Circadian rhythms in 5-fluorouracil pharmacology and therapeutic applications. / F. Lévi // In: Rustum Y.M., editor. Fluoropyrimidines in Cancer Therapy. Humana Press; Totowa, NJ, USA. - 2003. - P. 107–128.
37. Levi F. Circadian timing in cancer treatments. / F. Levi, A. Okyar, S. Dulong, P.F. Innominato, J. Clairambault // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 2010. – V.50. – P. 377–421.
38. Levi F. Circadian rhythms: Mechanisms and therapeutic implications. / F. Levi, U. Schibler /Annu. Rev. // Pharmacol. Toxicol. – 2007. – V.47. – P.593–628.
39. Lévi F.A. Association Internationale pour Recherche sur Temps Biologique et Chronothérapie (ARTBC International) / F.A. Lévi, V. Boige, M. Hebbar, D. Smith, C. Lepère, C. Focan, A. Karaboué, R. Guimbaud, C. Carvalho, S. Tumolo [et al.] / (Conversion to resection of liver metastases from colorectal cancer with hepatic artery infusion of combined chemotherapy and systemic cetuximab in multicenter trial OPTILIV // Ann Oncol. – 2016. – V. 27. – P.267–274.
40. Liu J. Chronopharmacokinetics of erlotinib and circadian rhythms of related metabolic enzymes in lewis tumor-bearing mice / J. Liu, C.Y. Wang, S.G. Ji, X. Xu, P.P. Wang, B. Zhang, L.Y. Zhao, L. Liu, P.P. Lin, L.K. Liu [et al.] // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. – 2016. – V.41. – P. 627–635.
41. Ollagnier M. Circadian changes in the pharmacokinetics of oral ketoprofen. / M. Ollagnier, H. Decousus, Y. Cherrah, F. Lévi, M. Mechkouri, P. Queneau, A. Reinberg // Clin Pharmacokinet. – 1987. – V. 12:. – P. 367–378.
42. Ortiz-Tudela E. Relevance of internal time and circadian robustness for cancer patients. / E. Ortiz-Tudela, P.F. Innominato, M.A. Rol, F. Lévi, J.A. Madrid // BMC Cancer. – 2016. – V. 16. – P. 285.
43. Ortiz-Tudela E. The circadian rest-activity rhythm, a potential safety pharmacology endpoint of cancer chemotherapy. / E. Ortiz-Tudela, I. Iurisci, J. Beau, A. Karaboue, T. Moreau, M.A. Rol, J.A. Madrid, F. Levi, P.F. Innominato // Int. J. Cancer. – 2014. – V.134. – P. 2717–2725. - Access mode: doi: 10.1002/ijc.28587. 
44. Piotrovsky V. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in the data analysis and interpretation of drug-induced QT/QTc prolongation./ V. Piotrovsky // AAPS J . – 2005. - V.7. – P. 609–624.
45. Portaluppi F. Circadian rhythms in cardiac arrhythmias and opportunities for their chronotherapy / F. Portaluppi, R.C. Hermida // Adv Drug Deliv Rev. – 2007. – V. – P. 940–951.
46. Portaluppi F. Circadian rhythms and cardiovascular health / F. Portaluppi, R. Tiseo, M.H. Smolensky, R.C. Hermida, D.E. Ayala, F. Fabbian // Sleep Med Rev. – 2012. – V.16. – P.151–166.
47. Qian J. Circadian system and glucose metabolism: implications for physiology and disease. / J. Qian, F.A. Scheer // Trends Endocrinol Metab. – 2016. – V. – P. 282–293.
48. Reinberg A. Clinical chronopharmacology with special reference to NSAIDs / A. Reinberg, F. Lévi // Scand J Rheumatol Suppl. – 1987. – V. 65. – P.118–122.
49. Russell S.J. Progress of artificial pancreas devices towards clinical use: the first outpatient studies / S.J. Russell Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. – 2015. – V. – P. 106–111.
50. Sancar A. Circadian clock, cancer, and chemotherapy. / A. Sancar, L.A. Lindsey- Boltz, S. Gaddameedhi, C.P. Selby, R. Ye, Y.Y. Chiou, M.G. Kemp, J. Hu, J.H. Lee, N. Ozturk // Biochemistry. – 2015. V. 54. – P. 110–123.
51. Selfridge J.M. Chronotherapy: intuitive, sound, founded…but not broadly applied. / J.M. Selfridge, T. Gotoh, S. Schiffhauer, J. Liu, P.E. Stauffer, A. Li, D.G. Capelluto, C.V. Finkielstein // Drugs. – 2016. – V. 76. – P.1507–1521.
52. Chibisov S. Mechanisms and Pathogenesis of Cardiovascular Complications of Cancers in Relation to Circadian Rhythms / S. Chibisov, M. Dementyev, B. Ram Singh, M. Blagonravov, E. Kharlitskaya, G.Halabi, M.Abramova, Z. Meladze // World Heart Journal. – V. 8, I.4. – 2016.
53. Chibisov Chronobiological Analysis of Blood Pressure in a Patient with Atrial Fibrillation at the Development of Heart Failure and Its Therapeutic and Surgical Treatment. / S. Chibisov, G. Katinas, I. Brodskaya, A. Ertman, G. Gromyko, Aleksandra Konradi, O. Mamontov, A. Merkuryeva, E. Polunicheva, E. Shlyakhto, A.Soboleva, S. Yashin,  B. Bhavdip // Cardiology Research and Practice. – V. 2013 (2013). - Article ID 490705. Access mode: http://dx.doi.org/10.1155/2013/490705.
54. Singh R.B. Chronocardiology and chronotherapy / R.B. Singh, T.S. Darlenska, K. Hristova, K. Otsuka, J. Fedacko, D. Pella, B. Milovanovic, R. Singh //Journal of Cardiology and Therapeutics. – 2014. - № 2. – P. 31-36.
55. Singh R.B. Can circadian restriction of feeding modulate autonomic nervous system dysfunction and cardiometabolic risk? / R.B. Singh, K. Hristova, T. Gligorijevic, F. De Meester, B. Saboo, G. Elkilany, T. Takahashi, A. Mahashwari, G. Cornélissen, N.R. Hadi, B.I. Mohammad, C. Chibisov, M. Abramova, S. Shastun // World Heart J. – 2015. – V.7 (1). – P. 31-41.
56. Singh R.B., Circadian heart rate and blood pressure variability considered for research and patient care / R.B. Singh, G. Cornelissen, A. Weydahl, O. Schwartzkopft, G. Katinas, K. Otsuka [et al.], // Int J Cardiol. – 2003. – V.87. - P. 9-28.
57. Smolensky M.H. Diurnal and twenty-four hour patterning of human diseases: acute and chronic common and uncommon medical conditions / M.H. Smolensky, F. Portaluppi, R. Manfredini, R.C. Hermida, R. Tiseo, L.L. Sackett-Lundeen, E.L. Haus // Sleep Med Rev. - 2015a. – V. – P. 12–22.
58. Smolensky M.H. Diurnal and twenty-four hour patterning of human diseases: cardiac, vascular, and respiratory diseases, conditions, and syndromes. / M.H. Smolensky, F. Portaluppi, R. Manfredini, R.C. Hermida, R. Tiseo, L.L. Sackett-Lundeen, E.L. Haus // Sleep Med Rev. - 2015b. - V – P.3–11.
59. Stranges P.M. Treatment of hypertension with chronotherapy: is it time of drug administration? / P.M. Stranges, A.M. Drew, P. Rafferty, J.E. Shuster, A.D. Brooks // Ann Pharmacother. – 2015. – V. 49. – P. 323–334.
60. Sukumaran S. Mechanistic modeling of the effects of glucocorticoids and circadian rhythms on adipokine expression. / S. Sukumaran, W.J. Jusko, D.C. DuBois, R.R. Almon // J Pharmacol Exp Ther. – 2011. –V. 337. – P. 734–746.
61. Visentin R. Circadian variability of insulin sensitivity: physiological input for in silico artificial pancreas. / R. Visentin, C. Dalla Man, Y.C. Kudva, A. Basu // Diabetes Technol Ther. – 2015. – V. – P. 1–7.
62. Wagner Drugs that reverse disease transcriptomic signatures are more effective in a mouse model of dyslipidemia /  Wagner A.,  Cohen Noa, Kelder Thomas, Amit Uri, Liebman Elad,  Steinberg David M, Radonjic Marijana, and  Ruppin Eytan. // Mol Syst Biol. 2015 Mar; 11(3). – P. 0791.
63. Zerbini L.F. Computational repositioning and preclinical validation of pentamidine for renal cell cancer / L.F. Zerbini, M.K. Bhasin, J.F. de Vasconcellos, J.D. Paccez, X. Gu, A.L. Kung, T.A. Libermann // MolCancerTher. 2014;13. – P. 1929–1941.

Сведения об авторах. Елена Валентиновна Харлицкая - доцент кафедры ветеринарной медицины ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», кандидат медицинских наук, , e.mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.; Юлия Владиславовна Корягина - руководитель центра медико-биологических технологий ФГБУ СКФНКЦ ФМБА России, д-р биол. наук, профессор, Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.; Олег Николаевич Рогозин - профессор кафедры госпитальной терапии БУ ВО ХМАО-ЮГРЫ «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия», Ханты-Мансийск, Россия, доктор медицинских наук; Евгений Владимирович Куликов - заместитель директора департамента клинической ветеринарии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», кандидат ветеринарных наук; Аль Баварид Омар - аспирант, кафедры травматологии и ортопедии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов».